Bilbao is ontstaan uit een klein vissersdorpje met een haventje. Op 15 juni 1300 besloot Don Diego Lopez de Haro V, de graaf van Vizacaya, zich over het stadje te ontfermen. Hij wilde het stadje beschermen tegen het onderlinge geruzie van de graven. Het duurde niet lang voor hij Bilbao stadsrechten verleende.
Oorspronkelijk bestond het stadje uit slechts drie straten. In 1315 liet Alfonso XI de weg van Santiago verleggen, zodat hij voortaan via Bilbao liep. Dit betekende een periode van grote bloei voor Bilbao, dat handel dreef met Engelse havensteden en steeds meer scheepswerven kreeg. In 1411 voerde Bilbao de bekende Merinowol uit naar Noord-Europese havens. In de periode van het Spaanse Rijk was Bilbao het belangrijkste commerciële en financiële centrum van noordelijk Spanje.
Gedurende de volgende eeuwen bleef de stad gestaag groeien, zeker nadat er in de omringende heuvels ijzer ontdekt werd. De ijzerertsmijnen rond de stad groeiden uit tot de grootste van heel Spanje. In de helft van de 19de eeuw zorgde de industrialisatie voor een grote groei van de stad. De stad verwelkomde veel migranten uit de rest van het land. In 1886 stichtten de Jezuïeten de Universiteit van Deusto. De stad breidde zich uit met de helft van haar oppervlakte. Tijdens de Carlistenoorlogen lag de stad vaak onder vuur, maar ze werd nooit ingenomen.
Begin 20ste eeuw was Bilbao de rijkste stad van Spanje. Tijdens de Spaanse burgeroorlog schaarde de stad zich bij de republikeinen, die tegen de nationalisten vochten. Toch moest Bilbao zich in 1937 overgeven aan de troepen van Franco. In 1983 werd de stad getroffen door een grote overstroming, met veel beschadigingen tot gevolg.
In de jaren ’80 verzeilde Bilbao in een economische crisis. De stad wilde af van haar grauwe, grijze, industriële imago. Ze ging zich voortaan meer richten op toerisme en diensten. Daaruit sproten vernieuwende projecten voort als het Guggenheim Museum, een nieuwe tramlijn, een luchthaven ontworpen door de bekende architect Calatrava, het Palacio Euskalduna en de Zubizuri-brug.