Er bestaan twee theorieën over hoe Pisaontstaan is. Een eerste theorie luidt dat de Grieken de stad gesticht zouden hebben in de 6de of 7de eeuw voor Christus. het gebied dat ze kozen werd bewoond door Liguriërs. Een andere therorie luidt dat de Liguriërs zelf een nederzetting bouwden.
Vanaf de 5de eeuw voor Christus vestigden de Etrusken zich er. De naam Pisa is afgeleid van een Etruskisch woord voor ‘mond’. De stad lag aan de monding van de rivieren Arno en Serchio. De Etrusken gebruikten Pisa als haven voor de machtige stad Velathri, wat nu Volterra is.
Onder de heerschappij van de Romeinen groeide Pisa uit tot een belangrijke havenstad. Keizer Augustus liet er een grote haven aanleggen, Portius Pisanus, de thuishaven van de vloot die over de westelijke Middellandse Zee vaarde.
Ook na de val van het Romeinse Rijk bleef Pisa zijn status als belangrijke haven- en handelstad behouden. Begin 10de eeuw kwam de stad tot bloei. Pisa en Genua legden nieuwe handelsroutes aan in het westelijke Middellandse Zeegebied. Daaruit kwamen regelmatig aanvallen voort van de Saracenen die Spanje, Sicilië en Noord-Afrika in handen hadden.
Uiteindelijk kon de vloot van Pisa, in 1063, bij Palermo de Saracenen verslaan. In de periode hierna kwam Pisa tot bloei. De stad nam ook deel aan de kruistochten en kregen uiteindelijk ook toegang toe het oostelijke Middellandse- zeegebied. Overal verrezen nieuwe gebouwen. Ook de beroemde Dom stamt uit deze tijd.
De vloot van Pisa vaarde regelmatig naar het koninkrijk Jeruzalem, niet alleen om kruisvaarders af te zetten, maar ook om een nieuwe voorraad materiaal af te leveren. Pisa kreeg in ruil voor die bewezen diensten toegang tot de markten van het nieuwe koninkrijk. Daardoor kreeg de stad toegang tot luxeproducten zoals zijde en specerijen, die voordien alleen via Venetië het land binnenkwamen.
Eind 11de eeuw werd Pisa een commune, een verbond van vrije burgers. Twee consuls kregen de macht en werden gecontroleerd door de ‘Raad van Ouden’. Zo werd Pisa in de 12de eeuw één van de eerste onafhankelijke stadstaten met een eigen grondwet. In Italië waren er toen veel interne conflicten tussen de keizergezinden en de aanhangers van de paus. Pisa koos de kant van de Ghibelleinen, de keizersgezinde kant. De keizer had de stad namelijk verschillende privileges verleend.
De stad Pisa was ondertussen erg uitgebreid. De strijd met Genua, Lucca en Firenze laaide hoog op. Eind 13de eeuw versloeg de Genuaanse vloot de vloot van Pisa in een zeeslag bij Meloria. Die nederlaag betekende meteen het einde van de bloei van de stad.
Vervolgens kwamen de pausgezinde Welfen aan de macht, onder leiding van graaf Ugolino della Gherardesca. Na vier jaar werd hij echter al, samen met zijn familie, in een toren opgesloten, waar ze allen verhongerden. Niet alleen de militaire maar ook de economische macht van Pisa verminderde. In 1406 werd de stad ingenomen door Firenze.
De Medici, een machtige Florentijnse familie, hadden dus ook de macht in Pisa. Onder hun bestuur zijn er veel bouwwerken tot stand gekomen en werden er bruggen en kanalen aangelegd. Ook de universiteit van Pisa kreeg terug het respect dat de instelling verdiende. In deze tijd doceerde zelfs de wereldberoemde natuurkundige Galileo Galilei, zelf een Pisaan, aan de universiteit.
Na het tijdperk van de Medici, was de macht in handen van de groothertogen van Lotharingen. In 1860 stemde Pisa ermee in voortaan tot het koninkrijk Sardinië te behoren. Vanaf toen ontwikkelde de stad zich in een snel tempo. In 1944, tijdens de Tweede Wereldoorlog, werd Pisa getroffen door zware bombardementen. Er vielen veel slachtoffers. Gelukkig bleven de belangrijkste gebouwen gespaard.